黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇是一种降尿酸药物，用于预防痛风或症状性高尿酸血症及与癌症化疗相关的高尿酸血症，长期使用可减少痛风急性发作，目前不适用于无痛风的无症状高尿酸血症或缺血性心脏病患者的治疗。高尿酸水平与心血管不良预后相关。此前小规模研究发现别嘌醇治疗的心血管获益，但尚无在缺血性心脏病患者中进行别嘌醇治疗的大规模、前瞻性、随机试验。近期，柳叶刀杂志发表的ALL-HEART大型、多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲法终点试验，在5000多例60岁以上无痛风病史的缺血性心脏病患者中，比较别嘌呤醇治疗和常规治疗的心血管结果，显示别嘌呤醇并无获益。
研究方法
ALL-HEART研究纳入英国18个地区424个初级保健机构的受试者。纳入标准：≥60岁，有缺血性心脏病，无痛风病史。受试者随机以1:1的比例分别口服别嘌呤（剂量增加至600 mg/d，基线中度肾功能损害者300 mg/d）或继续常规治疗。主要终点是非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡的复合心血管终点。次要终点包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡、全因死亡、急性冠脉综合征住院治疗、冠脉血运重建、因急性冠脉综合征或冠脉血运重建住院、心力衰竭住院、所有心血管住院、生活质量和成本效益。采用改良意向性分析（modified intention to treat， mITT）方法，对Cox比例风险模型中的风险比进行优势评估（排除随机后符合排除标准的患者）。安全性分析人群包括mITT常规治疗组的所有患者和别嘌醇组中至少服用一剂药物的患者。
2014年2月~2017年10月期间，纳入6937例受试者并随机分组，排除216例后，最终5721例受试者（平均年龄72岁，75%男性，99%白人）被纳入mITT人群，其中2853例为别嘌醇组，2868例为常规治疗组（图1）。
图1. 研究方法
研究结果
平均随访时间4.8年。别嘌醇最常用的剂量为600 mg/d，84.8%的受试者在随机分组后6周仍在服用该剂量。别嘌醇组2447例受试者平均血清尿酸浓度自基线的0.34 mmol/L降至随机分组后6周的0.18 mmol/L。随机分入常规治疗组的45例受试者由于痛风等临床原因，在随访期间开始别嘌醇治疗。
研究结果表明，随机治疗组间主要终点发生率或次要事件发生时间结果没有差异（表1、图2、图3）。别嘌醇组314例（11.0%）和常规治疗组325例（11.3%）受试者发生主要终点事件（HR 1.04；95% CI ：0.89~1.21，P=0.65；表1、图2）；两组分别有288例（10.1%）和303例（10.6%）受试者死亡（HR 1.02；95%CI：0.87~1.20，P=0.77；表1、图3）。
表1. 主要终点和次要事件发生时间
图2. 非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡主要复合终点累计发生率
图3. 在mITT人群中分析的非致死性心肌梗死（A）、非致死性卒中（B）和心血管死亡（C）的累计发生率以及全因死亡率（D）的Kaplan-Meier曲线
治疗组间的严重不良事件发生率也无差异，内分泌紊乱除外：别嘌醇组无不良事件，常规治疗组有14例患者发生不良事件。别嘌醇组15例受试者出现可能与治疗相关的严重不良事件。别嘌醇组278例致死性严重不良事件中，无一例被认为与治疗相关。别嘌醇组和常规治疗组癌症发病率没有差异，判定死亡原因也很平衡，两组判定由 COVID-19引起的死亡人数分别为9人（0.3%）和11人（0.4%），两组判定由 COVID-19肺炎引起的死亡人数分别为7人（0.2%）和7人（0.2%）。
这项首次对缺血性心脏病患者进行的别嘌醇大型前瞻性随机试验结果表明，随机接受别嘌呤醇治疗和常规治疗的60岁以上无痛风病史的缺血性心脏病患者，非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡的主要终点无差异。
研究启示
总的来说，ALL-HEART研究表明别嘌醇治疗不会影响预先指定的心血管结果或严重不良事件的风险，不太可能改善心血管结果。这是对缺血性心脏病患者使用黄嘌呤氧化酶抑制疗法临床效果的首次评估，而不是与其他降尿酸药物的比较。临床要点之一是该观察是否与血清尿酸浓度相关。ALL-HEART研究排除了有痛风病史的患者，因此，别嘌醇组基线平均血清尿酸浓度相对较低（0.34 mmol/L），这可能导致别嘌醇的抗氧化作用减弱。ALL-HEART研究中，别嘌醇诱导的血清尿酸浓度变化和结果之间的相关性未得到证实，但大量别嘌醇停药可能会阻碍进一步分析。这种疗法是否会影响缺血性心脏病和症状性高尿酸血症患者的心血管预后尚不确定。此外，别嘌醇与其他黄嘌呤氧化酶抑制剂如非布索坦之间的心血管安全性比较不在本研究范围。
目前，改善心血管预后的最佳目标血清尿酸浓度尚未确定。欧洲风湿病联盟建议，在有症状的高尿酸血症患者中，痛风管理的目标为血清尿酸浓度＜0. 36 mmol/L，严重痛风管理目标为血清尿酸浓度＜0.30 mmol/L。大多数国家和地区通常考虑对有症状的高尿酸血症患者使用降血尿酸药物；在日本，这种治疗目前也被批准用于有心肾疾病风险或血清尿酸浓度≥0.53 mmol/L的无症状高尿酸血症患者。考虑到ALL-HEART研究结果以及缺乏降尿酸治疗对无症状高尿酸血症患者心血管获益的证据，有必要对心血管疾病患者的尿酸管理和降尿酸治疗的适应症进行进一步讨论。因为ALL-HEART研究中的大多数受试者一直在接受缺血性心脏病的二级预防护理和标准心血管药物治疗，所以也不确定开始使用别嘌醇的时机是否为获益的最佳时机。
此外，没有研究证实黄嘌呤氧化酶抑制疗法在其他类型的心血管疾病（如心力衰竭）中的抗氧化作用。2项评估24周黄嘌呤氧化酶抑制疗法对心衰、射血分数降低（HFrEF）和中度至重度高尿酸血症患者的疗效的随机临床试验，并未发现一致的临床获益。最近报道称，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制能诱导心衰和HFrEF患者血清尿酸浓度持续降低和高尿酸血症相关事件。考虑到尿酸盐对心衰患者的强大临床获益，该人群的尿酸盐治疗可能不同于单独使用黄嘌呤氧化酶抑制剂。
总之，黄嘌呤氧化酶抑制疗法在降低血清尿酸浓度以降低痛风发作风险方面至关重要，但在心血管疾病治疗中的明确和直接心血管获益仍不清楚。鉴于尿酸、痛风和心血管疾病之间的病理联系，有必要进行进一步的研究，以根据个体风险状况确定具有净临床获益的平衡治疗策略。
参考文献
[1] Isla S Mackenzie et al. Allopurinol versus usual care in UK patients with ischaemic heart disease (ALL-HEART): a multicentre， prospective， randomised， open-label， blinded-endpoint trial.Lancet. 2022 Oct 8;400(10359):1195-1205. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01657-9.
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